In 1305 wordt Acquoy genoemd als leen van de heren van Voorne, later werd het een leen van de grafelijkheid Holland. In de 14e eeuw kwam het aan het geslacht Van Arkel. Tot de Bataafs-Franse tijd maakte Acquoy geen onderdeel uit van het gewest Gelderland. Het was een onafhankelijk staatje, dat niet in de generaliteitslasten deelde en niet onderworpen was aan het gezag van het Hof van Gelre en Zutphen. De heerlijkheid had vanaf 1513, toen het door Floris van Egmont, graaf van Buren, gekocht werd dezelfde heer als het graafschap Leerdam, waarmee het administratief een geheel vormde. Tot de heerlijkheid hoorde zowel de lage als de hoge jurisdictie. In 1516 werd Acquoy verheven tot baronie.

Willem van Oranje kwam door zijn huwelijk met de kleindochter van Floris, Anna van Egmond, in 1551 in het bezit van Acquoy en Leerdam. De Oranjes lieten hun bezittingen, dus ook Acquoy, besturen door de Nassause Domeinraad, die zetelde in Den Haag. Deze raad stelde de belastingen vast, vaardigde verordeningen uit en benoemde bestuurders en ambtenaren en fungeerde ook als hoogste rechtscollege in appèl.

Het drostambten en het rentmeestersambt van Acquoy werd gemeenschappelijk met Leerdam gevoerd. Acquoy had een eigen schout en alle andere ambtenaren werden afzonderlijk benoemd. De landsheer werd er dus vertegenwoordigd door de te Leerdam zetelende drossaard (drost). Acquoy koos zelf een schout en een aantal schepenen (meestal 7), die rechtspraken in de plaatselijke schepenbank. De drossaard was tevens dijkgraaf. De schout was tevens secretaris, bode, schoolmeester en belastinginner.

Op 14 juli 1699 heeft prins Willem III het slot en de heerlijkheid Acquoy aan Joost van Keppel, graaf van Albemarle bij schenking bij leven gegeven. Na het overlijden van Van Keppel in 1718 viel de heerlijkheid weer terug aan de leenheer.

Op 9 maart 1795 werd Acquoy, onder protest door de inwoners, door de Provisionele Representanten van het volk van Holland bij Holland ingelijfd, tegelijk met Leerdam. In 1811 werd het samengevoegd met het vroegere ambt Beesd en Rhenoy tot de gemeente Beesd. Beesd en Rhenoy gingen in 1814 over van Zuid-Holland naar Gelderland, Acquoy pas in 1820. Op 1 januari 1978 werd de gemeente Beesd opgeheven en bij de gemeente Geldermalsen gevoegd. Vanaf 1 januari 2019 maakt Acquoy deel uit van de gemeente West Betuwe. Het is officieel nog steeds een baronie en een van de titels van de huidige koning Willem-Alexander is dan ook baron van Acquoy. Het dorp telde in 2019 549 inwoners.